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医薬品分析サービス 1 目 次 DDS製剤評価 細胞培養工程における分析評価 錠剤内部の3次元X線顕微鏡観察 ソフトカプセルのできばえを可視化 顆粒剤コーティング層の観察 錠剤内部の非破壊観察 錠剤崩壊性のリアルタイムX線透過観察 崩壊遅延するOD錠の内部状態観察 錠剤内部の密度分布 3次元X線顕微鏡によるカプセル内部の塩粒子の粒度分布測定 錠剤構成成分の分布 錠剤断面における薬剤成分の分布評価 錠剤混入異物の分析 医薬品製剤中の不純物分析(XRF) 薬塵測定による交叉汚染・産業衛生リスク管理 粒子封じ込め(コンテインメント) 性能評価 封じ込め性能評価の高感度測定技術 粒子封じ込め性能評価のサンプリング技術 賦形剤測定による原薬気中濃度の推定 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P2 ～P3 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P4～P5 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P6 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P7 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P8 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P9 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P10 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P11 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P12 ・・・・・・・・ P13 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P14 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P15 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P16 ～ P17 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P18 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P19 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P20 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P21 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P22 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ P23
医薬品分析サービス 種類 脂質ナノ粒子(LNP) リポソーム 脂質シェル 単層 二重層 内部コア 逆ミセル 水性 内包物 mRNAなどのオリゴヌクレオチド 疎水性または親水性小分子 粒径 約20～100nm 約50～1000nm 2 DDS製剤評価 Evaluation of Drug Delivery System Products DDS製剤の種類・構成成分(一例) DDS※1製剤は、COVID-19ワクチンを代表に、さまざまな薬剤を目的部位に効率よく送達 させるために利用されています。 DDS製剤ならではの調製工程の品質管理を行うためには、 「リポソーム製剤の開発に関するガイドライン」※2における分析手法の確立が重要となります。 今回、 当社で行なっているDDS製剤各種分析サービスの事例についてご紹介します。 ※1 DDS：Drug Delivery System (ドラッグデリバリーシステム) ※2 リポソーム製剤の開発に関するガイドライン 薬生審査発0328 第19号2016年3月28日 DDS製剤の種類 構成成分(一例) リン脂質 DOPC DOPE DOPS HSPC(DSPC+PSPC) カチオン性脂質 DOTAP イオン化 カチオン性脂質 DODAP PEG脂質 DSPE-PEG2000 ステロール CH 内包物 Doxorubicinなど mRNAなど 相転移温度の評価～DSC～ 水溶液中のリン脂質をDSCにて測定しました。 粒子形状・粒径分布の評価～SAXS～ 成分 Tc(℃) DSPC PSPC HSPC 測定値 53 47 51 文献値 55 49 80 70 60 50 40 30 温度(℃) Heat flow (mW) 53℃ 47℃ 51℃ DSPC PSPC HSPC 測定値は文献値と近似であり、 正確な相転移温度を把握できます。 リン脂質のDSC曲線 相転移温度の比較 Tc：相転移温度 モデルパラメータ • 球半径(r) • サイズ分布標準偏差(σ) • 球散乱長密度 • 溶液散乱長密度 解析結果 シミュレーションから 算出した値 r = 23 nm , σ = 0.16 ※粒子分布は対数正規分布として実施 非破壊で溶液中粒子の構造評価が できます。 Sim.値 水溶液中のリポソームをSAXSにて測定し、 球状模型でのシミュレーション解析を行いました。 SAXSプロファイル 25-011
医薬品分析サービス 3 リポソームの組成分析～LC/TOF-MS～ リポソーム調製時の各脂質の組成分析を行うため、LC/TOF-MSにて試料の成分を分離し、定量しました。 コレステロールの変質評価～LC/TOF-MS～ リポソーム調製時から約1年経過後の試料について、LC/TOF-MSにてコレステロールの分析を行いました。 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 調製1回目 調製2回目 仕込み値 52,000 56,000 53,000 18,000 20,000 20,000 22,000 30,000 24,000 23,000 26,000 21,000 DSPC PSPC DSPE-PEG2000 CH 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 調製1回目 調製2回目 仕込み値 60.1 59.5 60 39.9 40.5 40 5.4 6.7 5 DSPE-PEG2000 CH HSPC(DSPC+PSPC) マスクロマトグラム 溶液濃度(μg/mL) 含有量(mol%) 成分 R.T.(min) Mass HSPC DSPC 3.9 790.632 PSPC 3.8 762.602 DSPEPEG2000 3.4 607.567 CH 3.3 369.352 N+ O P O O OO O O O N+ O P O O OO O O O HO 検出成分まとめ 3.4 3.8 3.9 3.3 DSPC PSPC DSPE-PEG2000 CH 保持時間R.T. (min) 相対強度 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 5.00 5.50 6.00 % 0 100 本手法によりリポソームの組成定量分析が可能です。 同じ調製操作において、 仕込み値に対し1～30%の溶液濃度差・含有量差があることが分かりました。 Mass Calc. Mass mDa PPM DBE Formula 401.342 401.3420 -0.1 -0.2 5.5 C27H45O2 401.3425 -0.6 -1.5 -1.5 C12H41N12O3 401.3409 1.0 2.5 1.5 C21H46N4OP BPIクロマトグラム 組成演算結果と同位体パターン解析から組成の絞り込みを行いました。 未知ピークの組成式はC27H44O2であることが分かりました。 3.2 CH 保持時間R.T. (min) 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 相対強度 % 0 100 調製直後 約1年経過後 未知ピーク 2.5 試料 R.T.(min) Mass 調製直後 3.2 369.352 約1年経過後 2.5 401.342 LC/TOF-MS測定により脂質中の不純物評価が可能です。 リポソーム調製時から 約1年経過後の試料について、コレステロールの酸化による変質を捉えました。 Cholesterol(CH) 調製直後 約1年経過後 CHは消失し、酸化体が生成 ※結合位置は一例 組成演算結果 試料ご提供元：千葉大学大学院薬学研究院製剤工学研究室東先生 25-011
医薬品分析サービス 4 細胞培養工程における分析評価 Analytical Evaluation in Cell Culture Process MSCおよびiPS用培養液の微量金属元素の含有量評価～ICP-MS～ 近年、再生医療分野の成長が著しく拡大しています。 当社では、細胞培養の製造工程評価の 一環として、各種分析サービスをご提供しています。 事例として、間葉系幹細胞(MSC)および人工多能性幹細胞(iPS)の培養過程で使用する培養液 や器具について、ICP-MS・GC/MS・FT-IR分析を行いましたので、ご紹介します。 市販のMSCおよびiPS用培養液を、適切な前処理を施して溶液化し、ICP-MSで測定を行いました。 細胞培養に影響する可能性のある9つの金属元素を測定対象とし、分析精度を確認するため、標準添加による 回収率を算出しました。 試料の分取 各種培養液・ 培養上清など 前処理 酸・アルカリ希釈 または マイクロウェーブ分解 測定 ICP-MS※ 9元素 Mg,Mn,Fe,Ni,Co,Cu,Zn,Se,Mo ※必要に応じてICP-OESを用います 前処理のイメージ MSC用培養液 iPS用培養液 ※定量下限値は、試料条件により変動します ※定量下限値は、試料条件により変動します Mg Mn Fe Ni Co Cu Zn Se Mo 培養液 15000 1 47 3 17 <1 140 11 3 定量下限値 10 1 10 1 1 1 10 10 1 標準添加回収率(%) 89 80 98 116 116 107 90 100 100 単位：ng/mL Mg Mn Fe Ni Co Cu Zn Se Mo 培養液 18000 1 66 2 30 4 150 <10 4 定量下限値 10 1 10 1 1 1 10 10 1 標準添加回収率(%) 89 80 89 110 110 107 86 102 102 単位：ng/mL ＜MSCおよびiPS用培養液のICP-MS分析結果＞ 細胞培養工程において、培養液中の微量金属成分の変化や設備などからの 予期せぬコンタミネーションを捉えることができます 培養液中の金属含有量は、1～18000ng/mLでした(各元素の定量下限値は１～10ng/mL)。 また、標準添加 による回収率は80～120%の範囲内で、ICP-MSにて精度よく評価できることを確認しました。 25-044
医薬品分析サービス 5 MSCおよびiPS用培養液のDMSO含有量評価～GC/MS～ DMSOは培養細胞の凍結保存液として使用されており、培養液に残留するDMSOは、細胞毒性を示す恐れが あるため、DMSO含有量のモニターが重要です。 MSCおよびiPS用培養液を適切な前処理を施して溶液化し、GC/MSで測定を行いました。 使用器具に付着する異物評価～FT-IR～ 培養過程で使用する器具に付着する微小異物は、培養結果に影響を与える可能性があるため、工程改善には 異物の特定が重要です。 ピペット内壁に付着した微量異物をマイクロマニピュレータなどを用いて採取し、 FT-IR測定を行いました。 20 30 40 50 60 70 80 90 100 m/z 強度 63.0 78.0 45.0 DMSOのマススペクトル 定量イオン H3C CH3 S O マスクロマトグラム(m/z 63) MSC用培養液 12.00 13.00 14.00 15.00 時間(min) 強度 DMSO iPS用培養液 12.00 13.00 14.00 15.00 時間(min) 強度 DMSO 赤外吸収スペクトル Wavenumber(cm-1) 強度 …ポリスチレン ― 微量異物 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 DMSO：ジメチルスルホキシド 試料の分取 各種培養液 培養上清など 測定 GC/MS ※必要に応じて遠心分離を実施します 前処理 ①有機溶媒添加 ②上清※を希釈 異物の採取 ピペット エッペンドルフチューブなど 測定 FT-IR ＜MSCおよびiPS用培養液のGC/MS分析結果＞ DMSO定量値は、MSC用培養液が3μg/mL、iPS用培養液が100μg/mLでした。 また、標準添加による回収率は 105～108%と良好で、この前処理とGC/MS測定により精度よくDMSO残留量を評価できることを確認しました。 項目 MSC用培養液 iPS用培養液 定量値(μg/mL) 3 100 定量下限値(μg/mL) 0.1 標準添加回収率(%) 105 108 ※定量下限値は、試料条件により変動します 細胞医薬品等の製品に残留する DMSO評価も対応可能です ※各測定溶液の希釈率は異なります。 ＜微小異物のFT-IR分析結果＞ 微量異物はポリスチレンであることが判明し、発生源はピペット上部に付いているフィルターの経年劣化に よるものと推定されました。 培養工程で使用する器具からの溶出成分や、培養液の析出物などの同定も可能です ピペット 微量異物 25-044
医薬品分析サービス 6 錠剤内部の3次元X線顕微鏡観察 3D Observation of Internal Structure of Tablet by 3D X-ray Microscopy 錠剤には、適切な部位で適量が作用するように、内部成分の割合には重要な意味があります。 3次元X線顕微鏡(X線CT)により、内部状態を3次元的に可視化することで紛薬などの分布状態を 確認できます。 3次元X線顕微鏡(X線CT) • 3次元X線顕微鏡は、対象物の内部を非破壊で3次元観察することが可能です。 • 試料を透過したX線を光に変換して光学レンズで拡大するため、高分解能・高コントラストの観察が可能です。 3次元X線顕微鏡の基本構造 X線透過 光学ズーム 試料 X線源 シンチレータ 光学レンズ 検出器 CT 構築 装置内部 ←試料台 X線源 検出器 ←試料台 光学レンズ 事例 模擬錠剤内部の観察 外観写真 10mm 5mm 試料 模擬錠剤の内部成分 混合比(重量%) 乳糖+ コーンスターチ ステアリン酸 マグネシウム 酸化鉄 (模擬原薬) 1 92 3 5 2 96 3 1 酸化鉄を含む内部粒子を 3次元的に画像化できます 試料1 X線CT 3次元像 酸化鉄 混合比5% 試料2 X線CT 3次元像 酸化鉄 混合比1% 試料1 X線CT 断面像 酸化鉄 混合比5% 1mm 試料2 X線CT 断面像 酸化鉄 混合比1% 1mm 16-074(4)
医薬品分析サービス 7 ソフトカプセルのできばえを可視化 Visualization of Soft-Capsule Product Quality ソフトカプセルの3次元観察 被覆の厚みを可視化 ソフトカプセルの内用液が漏れ出す不具合の原因の一つとして、皮膜の厚みの不均一が 考えられます。 3次元X線顕微鏡(X線CT)では、カプセル全体の皮膜を3次元で観察することが でき、またデータ処理を行うことによって、皮膜の厚みに対応するカラー表示も可能です。 このような可視化によって、カプセルのできばえを評価することができます。 X線CT 3次元像(ソフトカプセル全体) X線CT 平面像 皮膜の厚みをカラー表示(平面カット) 皮膜の厚みをカラー表示(断面カット) 89.5μm 皮膜 2mm 皮膜接合部に薄い箇所 赤色箇所：150μm以下 0 150 300 500 厚み(μm) 0 150 300 500 厚み(μm) 24-017
医薬品分析サービス 8 顆粒剤コーティング層の観察 Observation of a Coating Layer on Pharmaceutical Particles 医薬品で用いられる顆粒剤には、苦味やにおいを抑えて服用しやすくしたり、薬が溶ける時間を 調整するために表面にコーティングを施しているものがあります。 非破壊での3次元構造観察や 断面加工での詳細観察を行うことで、コーティング層の状態を確認することができます。 非破壊での3次元構造観察(3次元X線顕微鏡) 加工が難しい材料でも、非破壊で内部構造を観察することができます。 また、3次元の情報が得られるため、所望の箇所の断面構造を確認することができます。 3軸スライス像 Z軸スライス像 200μm 100μm コーティング層 核粒子 34μm 断面構造解析(断面加工＋観察＋元素分析) イオンミリングを用いることで、顆粒やコーティングなどの軟らかい材料でも、低ダメージでの断面加工を行う ことができます。 解析フロー イオンミリング 断面加工 SEM観察 EDS/WDS分析 SEM像 10μm コーティング層 核粒子 EDSによる元素分析カラーマッピング像 C 10μm O 10μm Si 10μm 観察試料名：乾式コーティング粒子 ※試料ご提供元：大川原製作所 様 19-079(1)
医薬品分析サービス 9 錠剤内部の非破壊観察 Non-Destructively Observing the Insides of Tablets 錠剤には、服用しやすさ、取り扱いの容易さ、においや苦味の抑制などの利便性と、適切な 部位で適量が作用するように、溶ける箇所・時間などを調整する重要な機能があります。 3次元X線顕微鏡(X線CT)は、コーティング層、粉薬の分布状態などの内部構造を確認でき、 非破壊であるため、乾燥・湿潤などによる状態変化の確認にも活用できます。 市販薬内部の観察 錠剤全体のCT像 2mm 錠剤のCT像(拡大) 500μm コーティング層 362μm 錠剤のCT像(拡大) 200μm 粉薬(白色部) 亀裂(黒色部) 幅4μm カプレット錠内部の空隙率の算出 3次元X線顕微鏡でカプレット錠内部の空隙を可視化 空隙 カプレット錠断面のCT像 空隙はX線吸収率が小さく 暗く表示される 内部空隙 0.14 mm3 0.04 % 18-057(2)
医薬品分析サービス 10 22-049(2) 錠剤崩壊性のリアルタイムX線透過観察 Observation of Disintegration of a Tablet using Real-Time X-ray Radiography 口腔内崩壊錠は、少量の水で崩壊することが望まれます。 そのような性質を持つ錠剤の 設計や作製のためには、吸水崩壊のメカニズム解明が重要です。 放射光施設の高輝度X線を 用いることで、錠剤の吸水と崩壊過程をリアルタイムでX線透過観察することができます。 リアルタイムX線透過観察 観察イメージ 試料台 水滴 口腔内崩壊錠 X線 カメラ リアルタイムX線透過像 0s 水滴滴下前 1mm 2s 水滴滴下 1mm 4s 水滴が広がり徐々に吸水 1mm 182s 錠剤内部の一部崩壊 1mm 高輝度X線により、錠剤の吸水と崩壊開始の状態を リアルタイムに観察でき、動画でのご提供も可能です。 経過時間ごとの色分け表示 1mm 2秒後 4秒後 182秒後 混色の様子 (光の三原色) ※リアルタイムX線透過観察は、外部放射光施設を利用するため、利用手続きから測定までにある程度の時間をいただきます。
医薬品分析サービス 11 崩壊遅延するOD錠の内部状態観察 Observation of Internal States of OD Tablets with Delayed Disintegration 原理 結果 OD錠1)は口腔内で速やかに崩壊しなければなりません。 設計どおりに崩壊しない場合には、 OD錠内部の状態を把握することも望まれます。 3次元X線顕微鏡(X線CT)は内部構造を非破壊で観察できるツールであり、苛酷試験前後の OD錠の内部構造の変化を捉えることで、顧客工程改善の一助となった事例をご紹介します。 1) OD錠(Orally Disintegrating Tablets：口腔内崩壊錠) X線CTは非破壊で試料内部のX線吸収率の空間的な分布を可視化する手法です。 試料内部が変化すると、 試料内部のX線吸収率分布に変化が起こる場合があります。 それを定量化することで、試料内部でどのような 変化が起きたかを推測することが可能です。 一定の大きさの領域内でのX線吸収率のヒストグラムの形状を表す 値「歪度」は、試料内部の状態を表す有用な量の一つです。 苛酷試験 崩壊遅延するOD錠 安定なOD錠 試験前 試験後 歪度 歪度 歪度 歪度 崩壊遅延 0.5 1 1.5 0.5 1 1.5 0.5 1 1.5 0.5 1 1.5 試料 3次元X線吸収率データ 複数の領域内の 吸収率分布の歪度の3次元分布 X線CT観察 データ解析 データの取得と解析の流れ X線吸収率分布の歪度の3次元分布 2mm 2mm 2mm 2mm 2mm 2mm 2mm 2mm OD錠と仮想断面の位置関係 OD錠内部の経時変化の影響で崩壊時間が長くなっていることが 判明。 原因がビジュアル的に明らかとなり、顧客での改善に向けた 検討方針策定に寄与しました。 23-013
医薬品分析サービス 12 錠剤内部の密度分布 Density Distributions Inside Tablets 打錠条件により、錠剤内部に空隙が残る場合や密度分布が変化する場合があります。 3次元X線顕微鏡(X線CT)は、非破壊かつ3次元での観察により、空隙分布や密度変化の数値化 が可能で、打錠条件の改善に役立てることができます。 錠剤のX線CT観察 三角錠のX線CT結果の3次元表示 1mm 錠剤の密度分布とX線CT像の輝度の関係 固体 空 隙 固体 空 隙 各領域内の輝度のヒストグラムを作成 空隙率が小さい 空隙率が大きい 度数 輝度 空隙 固体 空気のX線吸収率はほぼゼロで輝度は小さくなります。 そのため、各領域内の固体の占める割合により輝度の ヒストグラムの歪み方が異なることから、これを歪度として 数値化することができます。 空隙率が大きいほうが歪度が 小さくなります。 X線CT像の1断面 左図への歪度像の重ね合わせ 歪度が大きい場所を明るく、歪度が小さい場所を暗く 表示しています。中心部で歪度が小さいため、中心部は 空隙率が大きく、低密度であることが示唆されます。 ※試料ご提供元：株式会社畑鐵工所 様 19-111
医薬品分析サービス 13 3次元X線顕微鏡によるカプセル内部の塩粒子の粒度分布測定 Evaluation of Salt Particle Size Distribution in Capsule by 3D X-ray Microscopy カプセル内に含まれる粒子の大きさは薬の効果と密接な関係があると言われ、粒度分布を 得ることが求められます。 3次元X線顕微鏡(X線CT)では、対象物内部のX線吸収率の違いを 3次元で可視化することにより、非破壊で内部物質の粒度分布を調べることができます。 事例 塩(塩化ナトリウム) を封入したカプセルの内部観察 カプセルの大きさ 塩粒子を含むカプセル のX線CT像から個々の 塩粒子を識別し、粒子 の大きさ・表面積などを 統計的に解析することが 可能です。 X線CT像 X線CT像の塩粒子を識別 塩粒子の分離識別 塩粒子の体積で色分け 0.012～0.10 mm3 0.10～0.20 mm3 0.20～0.30 mm3 0.30 mm3～ 測定結果から得られる値 平均 標準偏差 塩粒子の体積 0.17mm3 0.090mm3 塩粒子の表面積 1.9mm2 0.66mm2 塩粒子の直径1) 0.67mm 0.12mm 0 20 40 60 80 100 120 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 頻度 塩粒子の体積(mm3) ヒストグラム 測定値 理論曲線 0 50 100 150 0 1 2 3 4 頻度 塩粒子の表面積(mm2) ヒストグラム 測定値 理論曲線 0 20 40 60 80 0.3 0.5 0.7 0.9 頻度 塩粒子の直径(mm)1) ヒストグラム 測定値 理論曲線 ヒストグラム中の理論曲線は対数正規分布を表しており、今回使用した塩粒子の体積・表面積・直径の分布は どちらも対数正規分布とよく一致する結果が得られました。 1) 粒子を球と仮定し、粒子の体積から直径を計算 16-071(3)
医薬品分析サービス 14 錠剤構成成分の分布 Analysis of Components Distribution in Tablet 錠剤を構成する薬効成分・賦形剤・滑沢剤・その他添加剤などの分布・分散状態を把握する ことは、錠剤の設計および品質管理のうえで重要です。 構成成分の分布をTOF-SIMSで、成分の 同定をラマン散乱分光で行なった事例をご紹介します。 X線CT観察 3次元X線顕微鏡(X線CT) 像 100μm X線CT像では、薬剤の粒子 形状と空気空間は確認でき ますが、錠剤構成成分の同定 はできません。 TOF-SIMSによる構成成分の分布 TOF-SIMS分析 100μm 錠剤構成成分分布の重ね合わせ像 ●アセトアミノフェン ●マンニトール ●ステアリン酸マグネシウム アセトアミノフェン 由来(C3H8N+) マンニトール (C6H15O6 +) ステアリン酸 マグネシウム由来 (Mg) 賦形剤副成分A 賦形剤副成分B 賦形剤副成分C アセトアミノフェン(薬効成分)、マンニトール(賦形剤)、 ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)の粒径と分布を確認できました。 また、それ以外に3種の異なる成分の分布を確認できました。 ラマン散乱分光による構成成分の同定 Intensity (counts) Raman shift (cm-1) 400 600 800 1000 1200 1400 1600 アセトアミノフェンの ラマンスペクトル 錠剤の薬効成分部分の ラマンスペクトル アセトアミノフェンの分布 (TOF-SIMSと同一視野ではありません) X (μm) -200 0 200 錠剤の薬効成分部分を、同定能力の高いラマン散乱分光で確認した ところ、アセトアミノフェンのスペクトルと一致しました。 本手法は成分同定や結晶多形の分布を確認するのに適しています。 ※試料ご提供元：大阪ライフサイエンスラボ 様、株式会社畑鐵工所 様 17-084(2)
医薬品分析サービス 15 25-089 錠剤断面における薬剤成分の分布評価 Distribution Evaluation of the Drug Ingredient in the Tablet Cross-Section 断面SEM観察・EDS元素分布 錠剤内部のTOF-SIMSによる化合物の分散状態評価 脆い錠剤1)の薬剤成分の断面分布を、SEMによる構造観察とEDS元素分析、TOF-SIMSによる 成分分析により確認した事例をご紹介します。 断面加工(水を使用しないイオンミリング加工)した錠剤について、SEM観察による内部構造、EDSマッピング による元素分布(分散状態など)を確認できます。 C P Ti S 錠剤断面 コーティング層 コーティング層との 境界を拡大 錠剤の内部を拡大 二次電子像 反射電子像 EDS元素マッピング像 コーティング層 コーティング層 コーティング層 100μm 100μm 100μm 250μm 250μm 250μm 断面加工(ミクロトーム加工)した錠剤について、TOF-SIMSにより、コーティング層や内部の化合物の分散状態 を確認できます。 フリーフォーマット 分析事例など 糖系成分 ステアリン酸 リン酸 錠剤断面像とイオンイメージ像 錠剤コーティング層の化合物の分散状態 化合物 ステアリン酸 リン酸 錠剤内部のイオンイメージ像 錠剤内部の化合物の分散状態 200μm 500μm ・・・・・・コーティング剤 ・・・潤滑剤 ・・・・・・・・電解質 ・・・・・・・薬効成分 ・・・潤滑剤 ・・・・・・・・電解質 1) 市販の医薬品を分析
医薬品分析サービス 16 錠剤混入異物の分析 Analysis of Foreign Particles mixed in Tablets 製造工程・環境から医薬品錠剤に混入する異物は、大きな問題です。 当社では、異物の形状や 状態から適切な分析手法を選択・ご提案し、発生源の究明や問題解決のサポートをいたします。 工程使用部材片の混入 錠剤内部に灰色の異物が埋没しています。 異物を錠剤内から採取すると弾性を有しており、樹脂材が疑われ ました。そこでフーリエ変換赤外分光(FT-IR)分析を実施しました。 光学顕微鏡像 500μm 赤外吸収スペクトル Absorbance Wavenumber/cm-1 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 錠剤混入異物の 赤外吸収スペクトル ライブラリ検索結果 シリコーン樹脂 C-H伸縮振動 Si-C伸縮振動 Si-O伸縮振動 Si-C伸縮振動 スペクトルが一致 ライブラリ検索の結果、異物はシリコーン樹脂でした。工程で使用しているシリコーンゴム栓の破片混入と 判明し、部材選定を見直し、改善に繋がりました。 環境起因の汚染物混入1 錠剤内部に毛様の異物が埋没しています。異物を錠剤内から採取し、FT-IR分析を実施しました。 光学顕微鏡像 500μm 赤外吸収スペクトル Absorbance Wavenumber/cm-1 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 錠剤混入異物の 赤外吸収スペクトル ライブラリ検索結果 ポリアミド N-H伸縮振動 C-H伸縮振動 C=O伸縮振動 N-H変角振動 スペクトルが一致 ライブラリ検索の結果、異物はポリアミドでした。人毛・獣毛の混入と判明し、製造環境を見直し、改善できました。 22-035
医薬品分析サービス 17 環境起因の汚染物混入2 錠剤内部に赤褐色の異物が埋没しています。 異物中の特異元素を調べるため、蛍光X線分析(XRF)を用いた 元素マッピングを実施しました。 錠剤の全体像 1mm マッピング範囲 XRFマッピング像 Fe 異物部のXRFスペクトル X線強度(cps) Energy (keV) 0 10 Fe Fe 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 異物埋没箇所とFeの分布が一致し、異物は鉄を含む成分と判明しました。 更に、異物がどんな化合物か特定するため、異物部のラマン散乱分光分析を実施しました。 Intensity 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Raman Shift (cm-1) ラマンスペクトル 錠剤混入異物の ラマンスペクトル ライブラリ検索結果 酸化鉄(Fe2O3) A1g Eg スペクトルが一致 ライブラリ検索の結果、異物は 酸化鉄でした。 環境起因の鉄錆混入 と判明し、製造環境を見直し、改善 に繋がりました。 各分析手法の特徴の比較 分析手法 検出可能な 異物サイズ 有機物の 同定能力 無機物の 同定能力 特徴 XRF △(10μm程度) × ○ 元素の特定が可能 非破壊測定が可能 FT-IR ○(5μm程度) ◎ △ 化合物の特定が可能 特に有機物の同定能力が高い ラマン散乱分光 ◎(1μm程度) ○ ○ 化合物の特定が可能 ガラス越しの測定も可能 22-035
医薬品分析サービス 18 医薬品製剤中の不純物分析(XRF) Analysis of Impurities in Pharmaceutical Formulation (XRF) 試料分解から測定の流れ 蛍光X線分析結果 医薬品や原料およびその製造過程における元素不純物分析は、リスクアセスメントの観点から 非常に重要です。 当社では、ICP-MSやICP-OESによる元素不純物分析に加え、試料調製が簡便な蛍光X線分析 (XRF)を実施しています。 医薬品の元素不純物ガイドライン(ICH Q3D) では、経口製剤に対し、不純物元素の 許容一日暴露量(PDE)が設定されています。 右の表に示すように、XRFの定量下限値は、 経口製剤におけるクラス1,2Aの許容濃度 限度値以下となり、定量評価が可能である ことが分かりました。 XRF測定 スペクトル例 (意図的に添加した標準・ブランクの比較です) 表面 内部 (断面) 全体 (粉砕後) Hg：5.3ppm Pb：22ppm As：6.4ppm ブランク Cs：8ppm ブランク (cps/mA) (cps/mA) 7 6 5 4 3 2 1 0.18 0.16 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Pb-Lα As-Kα Hg-Lα Br-Kα Pb-Lβ1 Cd-Kα 10 11 12 20 0 0 X線強度 X線強度 エネルギー エネルギー 定量下限値 錠剤の分析結果例 測定箇所 クラス1(μg/g) ICH Q3Dガイドライン対象外の元素(mass%) Cd Pb As Hg Ti Si MgCaFeZn K Al P 表面 <1.3 <0.8 <0.4 <1.0 5.8 2.6 1.9 0.44 0.27 0.24 0.23 0.07 0.03 内部 <1.3 <0.8 <0.4 <1.0 0.03 0.55 4.0 2.9 0.48 0.29 1.4 0.04 1.6 全体 <1.3 <0.8 <0.4 <1.0 0.07 0.04 3.5 3.3 0.46 0.28 1.2 0.04 1.8 ICH Q3Dガイドライン対象外の元素も分析可能です 元素 クラス PDE (μg/day) 許容濃度 限度値 (μg/g) XRFによる 定量下限値 (μg/g) Cd 1 5 2.5 1.3 Pb 5 2.5 0.8 As 15 7.5 0.4 Hg 30 15 1.0 Co 2A 50 25 1.7 V 100 50 1.7 Ni 200 100 1.1 PDE：Permitted Daily Exposure 各元素のPDE値・許容濃度限度値・XRFの定量下限値例 許容濃度限度値(μg/g)は、オプション2aにて算出しています。 1日の最大摂取量を2gとしています。 24-038
医薬品分析サービス 19 薬塵測定による交叉汚染・産業衛生リスク管理 Risk Management of Cross-contamination and Industrial Hygiene by Assessing Medicine Dust 2021年に改正されたGMP1)省令及びPIC/S2) GMPガイドラインでは、交叉汚染防止に関する 要件が加わり、品質管理のための重要なポイントとなりました。 封じ込め設備導入時は 代替粉体での封じ込め性能評価を行いますが、設備稼働時は実際の薬剤を用いて 封じ込め状態を確認(薬塵測定)することで、定常的な交叉汚染・産業衛生リスクを含めた管理が 可能となります。 1) GMP ：Good Manufacturing Practice (医薬品の製造管理及び品質管理の基準) 2) PIC/S：Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (医薬品査定協定・医薬品査察協同スキーム) 封じ込め性能評価から薬塵測定の流れ 封じ込め性能評価 ①設備導入 (手順改善を含む) ②仕様・手順確認 設備図面・配置図のご提供 現場確認 ③実施計画 封じ込め目標値・代替試料と サンプリングポイントの決定 ④サンプリング SMEPAC3）準拠 ⑤分析・報告 結果説明・考察 薬塵測定 ⑥設備稼働 稼働時の リスク確認 ⑦薬剤情報開示・提供 インタビューフォームや SDSなどの資料・実薬の ご提供 ⑧分析条件の立ち上げ 代替試料以上の測定感度が必要 感度達成できない場合 (1) 他の構成成分での評価 (2) 代替粉体での評価を再度実施 ⑨実施計画 設備周辺・個人曝露 環境(排ガス)測定の策定 ⑩サンプリング SMEPAC3）準拠 ⑪分析・報告 データを基にした 手順の改善計画 サンプリングポイント（例 アイソレータ） 1500mm 300mm 後方 封じ込め性能評価・薬塵測定は目標を達成するため、手順改善後に再度評価・測定を行う場合があります 3) SMEPAC：Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration 〔製薬機器の粒子封じ込め(コンテインメント)性能評価〕 22-034
医薬品分析サービス 20 粒子封じ込め(コンテインメント) 性能評価 Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment 製薬の品質リスクマネジメントは、患者保護を目的としたクロスコンタミネーション(交叉汚染) 対策、作業者の曝露対策がポイントであり、特に高生理活性医薬品(抗がん剤など)の取り扱い において粒子封じ込め性能評価が必要です。 評価の対象とサンプリング方法 ≪一次封じ込め≫ ：設備 • アイソレーター • フレキシブルアイソレーター • ドラフトチャンバー • 秤量ブース など ≪二次封じ込め≫ ：作業エリア区分 • 作業空間 気中濃度エアサンプリング 浮遊する粒子状物質をサンプラーで吸引捕集 IOM サンプラー 個人曝露 サンプリング 定置 サンプリング IOM (The Institute of Occupational Medicine) サンプラ：ISO7708吸引性粉塵測定用 • 設備本体および周辺 • 設備から取り出した器具 • ハザードエリア内外 • 作業空間からの持出物品 表面汚染スワブサンプリング 粉体取扱作業器具などの表面汚染を拭き取り捕集 拭き取り用 フィルター 設備表面の 拭き取り 汚染拭き取り 範囲 SMEPAC (第2版) 推奨代替試料の特徴と当社定量下限 代替試料名1) 当社 定量下限 (/試料) SMEPAC推奨 定量下限 (/試料) 特徴 ラクトース 1ng2) 3ng3) 賦形剤成分 取り扱いが容易 スクロース 0.2ng マンニトール 0.4ng ナプロキセンナトリウム 0.1ng API原料 発塵性が高い アセトアミノフェン 0.4ng リボフラビン(ビタミンB2) 0.2ng 蛍光性を有する 1) 上記以外の原薬を用いた評価については、別途ご相談ください。 2) 測定試料の種類によっては下限2ngとなる場合があります。 3) 推奨定量下限：CPT 1μg/m3、15分間サンプリングの場合にCPTの10%を定量化できることから算出 =(1μg/m3×0.1×1000ng/μg×2L/分×15分)/(1000L/m3) =3ng/試料 CPT API : Containment Performance Target (封じ込め性能目標) : Active Pharmaceutical Ingredient(医薬品有効成分) 22-065
医薬品分析サービス 21 封じ込め性能評価の高感度測定技術 High-sensitivity Measurement Technique for Assessing the Containment Performance of Pharmaceutical Equipment 近年、リスクの高い高薬理活性物質の封じ込め性能評価の要求が高まっています。 当社では、お客様の取り扱い作業手順に合わせ、OEL1)カテゴリー6(＜0.1μg/m3)を 満足する高感度な封じ込め性能評価をご提供します。 1) OEL：Occupational Exposure Limit (作業者許容曝露限界) 従来の測定感度と高感度測定の必要性 当社では、ラクトースを用いた封じ込め性能評価を1ng/試料(SMEPAC2)要求分析感度：3ng/試料)の感度で 実施していました。 しかし、秤量作業のような短時間の作業に合わせた評価を行う場合、ラクトースやその他 代替試料の分析感度向上が必要になります。 2) SMEPAC：Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration 〔製薬機器の粒子封じ込め(コンテインメント)性能評価〕 高感度測定技術 イオンの透過効率が高い液体クロマトグラフ質量分析(LC/MS/MS)を用いた高感度測定技術により、 従来に比べ代替試料を2～10倍の感度で測定できるようになりました。 より短い作業時間 (例 ナプロキセンナトリウム 15分→5分)でもカテゴリー6レベルの気中濃度測定が可能です。 装置外観 代替試料における高感度化(当社比) 代替試料名 分 類 定量下限 従 来 現 在 ラクトース 糖類 1ng 0.4ng マンニトール 糖類 0.4ng 0.1ng ナプロキセン ナトリウム 鎮痛剤 0.1ng 0.01ng カテゴリー OEL （μg/m3) 1 >1,000 2 1,000～100 3 100～10 4 10～1 5 1～0.1 6 <0.1 OELカテゴリー6 (<0.1μg/m3)の1/10以下の分析値を 得るために必要なサンプリング時間 代替試料名 必要なサンプリング時間 5分 15分 30分 1時間～ ラクトース マンニトール ナプロキセン ナトリウム 従来 現在 ※SMEPAC推奨サンプリング時間：15分以上 22-029(1)
医薬品分析サービス 22 粒子封じ込め性能評価のサンプリング技術 Sampling Technique for Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment 当社オリジナルのサンプリングアイテム 2種類の代替試料による封じ込め性能評価 粒子封じ込め性能評価では、粉体取り扱い作業を模擬し、気中汚染量と表面汚染量を評価 します。 当社では、お客様が容易に拭き取りサンプリングできるキットや粉体飛散装置を開発し、 ご要望に応じたサンプリングを可能としました。 試験に2種類の代替試料を用いることで、設備や作業内容に応じた多様な封じ込め性能評価が可能となります。 【実施例】 (1) 粉体飛散装置 (2) 粉体取り扱い作業 (1) 設備の封じ込め性能評価 【基本測定】 代替試料 粉体飛散源 封じ込め目標値 設備の定常的な封じ込め性能を確認 ：ラクトース ：粉体飛散装置 ：1μg/m3 (2) 個人曝露評価 【オプション測定】 代替試料 粉体飛散源 封じ込め目標値 作業手順に応じた曝露リスクの確認 ： ナプロキセンナトリウム ：粉体取り扱い作業 ：0.1μg/m3 拭き取りキット キャップ装着前 キャップ装着後 粉体飛散装置 吹出口 頻度分布(%) 粒径サイズ(μm) 20 15 10 5 0 1.1 1.7 2.7 4.2 6.5 10.0 ラクトース ナプロキセン サンプリングの安定性向上 コンタミネーション防止 21-061(1)
医薬品分析サービス 23 賦形剤測定による原薬気中濃度の推定 Estimating Aerial Concentration of Active Pharmaceutical Ingredients by Measuring Amount of Scattered Tablet Excipient 医薬品製造工程におけるリスクポイント例と測定イメージ 固形剤の医薬品製造工程では、原薬秤量から包装に至るまで、さまざまな曝露リスクが 伴います。 薬塵測定は、基本的に原薬を測定対象としますが、原薬の含有量が少ない工程および原薬が 不安定などの理由で測定ができないときには、賦形剤(添加剤の一種)の気中濃度を測定する ことで、同空間に含まれている原薬濃度を推定することが可能です。 固形剤の医薬品製造工程 原 料 秤 量 造 粒 混 合 打 錠 コ テ ン グ ー ィ 印 刷 検 査 充 填 P T P 包 装 工程における原薬および賦形剤の気中濃度 原薬 賦形剤 原 薬 曝 露 リ ス ク 大 原 薬 曝 露 リ ス ク 小 面積はそれぞれの気中濃度の大小を示します 賦形剤測定による原薬気中濃度の推定 原薬と賦形剤の気中濃度の相関関係(測定例) R² = 0.9986 0 1 2 3 0 50 100 原薬A(㎍/㎥) 賦形剤B(㎍/㎥) 10 5 工程D 工程C 工程B 工程A 薬塵測定にて複数の測定地点における 原薬と賦形剤の気中濃度測定を行なった結果 高い相関関係が得られました。 賦形剤成分の測定が できれば、次のことが 可能です 錠剤 原薬A ：10% 賦形剤B：90% 発塵 気中 気中の賦形剤量を測定し 構成比率から原薬の 気中濃度を推定できます 22-068
医薬品分析サービス 略語 手法・装置名(英語) 手法・装置名(日本語) CT Computed Tomography コンピュータ断層撮影 DSC Differential Scanning Calorimetry 示差走査熱量測定 EDS Energy Dispersive X-ray Spectroscopy エネルギー分散型X線分光 FT-IR Fourier Transform - Infrared Spectroscopy フーリエ変換赤外分光 GC/MS Gas Chromatography / Mass Spectrometry ガスクロマトグラフィー質量分析 ICP-MS Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry 誘導結合プラズマ質量分析 ICP-OES Inductively Coupled Plasma - Optical Emission Spectrometry 誘導結合プラズマ発光分光分析 LC/MS/MS Liquid Chromatography / Tandem Mass Spectrometry 液体クロマトグラフィータンデム質量分析 LC/TOF-MS Liquid Chromatography / Time of Flight Mass Spectrometry 液体クロマトグラフィー飛行時間型質量分析 SAXS Small Angle X-ray Scattering X線小角散乱 SEM Scanning Electron Microscope 走査電子顕微鏡 TOF-SIMS Time of Flight - Secondary Ion Mass Spectrometry 飛行時間型二次イオン質量分析 WDS Wavelength Dispersive X-ray Spectroscopy 波長分散型X線分光 XRF X-ray Fluorescence Spectrometry 蛍光X線分析 略語・手法・装置名
医薬品分析サービス 受託分析サービスの流れ 1 お問い合わせ 分析・解析について当社へご相談ください。 専門の営業担当がご対応します。 • URL: https://www.nanoanalysis.co.jp/ • E-mail: support@nanoanalysis.co.jp • TEL: 045-770-3471 2 お見積り 分析・解析の内容により、費用のお見積りをします。 ※お見積り記載内容および約款をご確認ください。 • 約款: https://www.nanoanalysis.co.jp/request/ 3 ご発注 お見積りの記載内容にご承諾いただける場合は、 営業担当にご一報ください。 必要な手続きなどお知らせいたします。 4 分析 分析・解析を実施します。 ご希望により、一次回答(速報)をします。 5 分析結果の ご報告 報告書をご提出します。 報告内容について、ご質問があれば説明します。 6 お支払い 報告書と同時に納品書・請求書をお送りします。 お支払いは、原則として銀行振り込みにてお願い します。
Tel 045-770-3471 Fax 045-770-3479 E-mail support@nanoanalysis.co.jp https://www.nanoanalysis.co.jp/ 無断転載・複写を禁止 ⓒ2017-2026 Toshiba Nanoanalysis Corporation タイトル・仕様などは予告なく変更することがありますのでご了承ください。 2026年05月発行 S10(19)
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